31　营养与癌瘤·31.2　食品中的自然致癌物

所谓食品中自然致癌物是指某些食品中自然存在的、并非人工添加的或是由于人们生产活动形成的污染物而使食品含有致癌物。其中霉菌毒素一般也放在自然致癌物中介绍，但霉菌毒素并非是食品中的自然成分，它是由于自然条件、气候造成食品霉菌生长而产生的有致癌十性十的代谢产物，所以它既不同于食品自然存在的致癌十性十成分，又不同于污染物。

31.2.1　霉菌毒素

黄曲霉毒素是霉菌毒素中致癌十性十最强和研究最多的一个。黄曲霉毒素（Aflatoxin）是黄曲霉和寄生贡霉的代谢产物。1961年即发现污染了黄曲霉的花生饼粕能诱发大鼠肝癌，1962年发现致癌物为黄曲霉毒素。二十多年来，国内外对黄曲霉毒素开展工作较多，有大量的科学资料。我国在大量调查研究及科学实验的基础上，制定出我国国家食品标准。

（1）黄曲霉毒素十性十质及其污染食品情况黄曲霉毒素是毒十性十和致癌十性十极强的物质，并且耐热，一般烹调加工破坏很少，黄曲霉毒素主要污染糖油及其制品，如花生、花生油、玉米、大米、棉籽等等。

从我国大规模普查食品污染资料来看，我国南方高十温十、高湿地区一些粮油及其制品也受到污染，而华北、东北及西北地区除个别样品外，一般不会受到黄曲霉毒素污染。

除糖油等食品外，也有报告干果类，如十胡十桃、杏仁、榛子、椰核、动物十性十食品，如十奶十及十奶十制品、肝、干咸鱼等以及辣椒中也有黄曲霉毒素污染。

一般大规模工业生产的发酵制品，如酱、酱油中无污染。但家庭自制发酵食品也曾报告可查出黄曲霉素素。

黄曲霉毒素的毒十性十比氰化钾毒十性十还高。主要病变为肝脏出十血、坏死、胆管增生等。慢十性十损伤主要表现为肝功能变化，肝组织除类似急十性十毒十性十的变化外，还可以形成肝硬化，生长障碍，食物利用率低等。

人类也曾发生黄曲霉毒素急十性十中毒，如1974年鳊200个村庄曾暴发黄曲霉毒素中毒十性十肝炎，397人发病，死亡106人。自1974年10月开始共延续约两个月，流行仅限于农村以玉米为主食的部族，因该年玉米未收获时下雨，而使玉米发生霉变。人和狗食玉米数周后就发生了肝炎。症状以黄疸为主，还有呕吐、厌食及发烧等。部分较轻的人可恢复，但有的在二三周内迅速出现腹水，下肢水肿，脾大且硬，死亡病例死前有胃肠道出十血。5岁以下儿童发病显著较少。婴儿完全不发病。发病的狗吃过病家食物。不吃相同食物的其它家畜不发病。5份病家玉米样品，全部检出黄曲霉毒素（含量6.25～15.6ppm），7个患者的血，2个测出黄曲霉毒素B₁。非洲、亚洲等地也曾发生过人类急十性十中毒的情况。

我国台湾省曾有三家农民39人中有25人中毒，可疑食物为发霉大米。在米深棕色，黄曲霉毒素含量最高者为225.9ppb。25人中3个小孩死亡。用此批米喂鸭雏，肝脏发生典型的典曲霉毒素中毒病变。

上海奉贤县曾因食霉变玉米而发生人中毒和猪死亡的情况。停食玉米后逐渐恢复。中毒死亡的猪的肝黄染、肝大质硬。此批玉米有黄曲霉毒素300～400ppb，喂鸭雏有肝脏肿管增生，出十血及坏死等。

（2）致癌十性十、致突变十性十及致畸十性十黄曲霉毒素能使鱼类、禽类、猴等实验动物及家禽诱发实验十性十肝癌，曾用大鼠实验得出很好的剂量反应关系。如按最低致癌剂量比较，鳟鱼最敏十感，以含有B₁0.1mg·kg^-1的饲料喂鳟鱼，6个月后可出现肝癌。给大鼠含B₁0.015mg·kg^-1的饲料，经68～82周全部雄十性十及雌十性十动物皆发生肝癌。黄曲霉毒素是目前发现的最强的化学致癌物质。

国内进行黄曲霉毒素致癌试验中，曾用黄曲霉毒素污染的花生、玉米或大米喂雄十性十大鼠，高剂量组B₁含量390mg·kg^-1。肝癌发生率为32/33。10个月时出现第一只肝细胞癌，此时摄入黄曲霉毒素总量为1.74mg。除肝癌外，此组尚发生前胃十乳十头状瘤、肾小管腺瘤、泪腺癌、垂体腺瘤。低剂量玉米组、花生组及大米组B₁为20mg·kg^-1，也先后出现肝癌、前胃十乳十头状瘤及前胃鳞状上皮癌、纤维组织瘤、肾小管腺瘤、泪腺瘤、垂体腺瘤、十睾十丸间质细胞瘤和甲状腺瘤等。低剂量组癌瘤出现较高剂量组晚，其B₁总摄入量也较高剂量组低，例如20mg·kg^-1花生组出现第一只肝癌在第93周（656天），此时摄入B₁总量约为230mg，仅为高剂量组的八分之一左右。可见长期小剂量摄入致癌物质的危险十性十。出现的肝癌多数为肝细胞癌，少数为胆管型和混合型。有肺、淋巴结、腹膜和肠系膜转移。出现肝癌的动物食欲下降、消瘦、十精十神萎十靡十。常见血十性十腹水及脾脏肿大。有的动物虽无肝癌，但可见胆管上皮增生、肝细胞增生及再生结节。国内还进行过其他致癌试验。除B₁外，M₁、G₁及B₂也有致癌作用。

黄曲霉毒素除在多种实验动物、家畜、家禽和鱼类等能诱发肿瘤外，尚能在灵长类诱发肝癌。迄今为止。由黄曲霉毒素诱发实验十性十肝癌的报道，虽然例数不多，但对阐明人类肝癌的原因有一定帮助。在恒河猴黄曲霉毒素最小致癌剂量仅有99mg，最短诱癌时间仅48个月，动物死前有黄疸、腹水、消瘦和肝昏迷等。有的血转氨酶和碱十性十磷酸酶活力和胆红素升高；血浆白蛋白和血糖降低。肿瘤有肝细胞癌、胆管腺癌、肝血管肉瘤以及肝硬化等。有的瘤组织向周围浸十润，出现淋巴结转移和肺转移等。根据上述资料可以认为黄曲霉毒素能引起非人类的灵长类实验十性十肝癌，B₁无论在有无S₉的情况下都能使人十体成纤维细胞发生程序外DNA合成；都能使鼠伤寒沙门氏菌TA98及TA100发生十陽十性十致空变反应；枯草杆菌也呈现十陽十性十反应。M₁、黄曲霉毒醇、G₁也有致突变十性十。给妊十娠地鼠B₁能使胎鼠死亡及发生畸形。

（3）黄曲霉毒素与人类肝癌流行病学黄曲霉毒素对人类持癌关系尚难以得到直接证据。由流行病学调查中发现，凡食物中黄曲霉毒素污染严重和人类实际摄入量较高的地区，肝癌发病率也高；如非洲撒哈拉沙漠以南的高十温十高湿地区黄曲霉毒素污染食品较为严重，肝癌发生率也较高，埃及等干燥地区污染不重，肝癌发病率则低。表31-2列举了黄曲霉毒素摄入量和成年人原发十性十肝癌的发病率，但须强调指出，表内所列系平均摄入量，个体摄入量有的要明显高于此值，并且某些食物中黄曲霉毒素的量未计算在内。菲律宾有一以玉米为主食的地区和另一常食自制花生酱的地区肝癌发病率比一般地区高7倍以上。在食花生酱地区的居民中，曾在食中污染花生酱的地区肝癌发病率比一般地区高7倍以上。在食花生酱地区的居民中，曾在食用污染花生酱的人尿液中检出黄曲霉毒素M₁；7名儿童由于食用花生酱，每日摄入黄曲霉毒素B₁11.2～15.0mg，其中3名尿液中可检出黄曲霉毒素M₁。我国某些地区的调查也有类似的规律。通过对黄曲霉毒素与人类肝癌的关系的流行病学调查，对黄曲霉毒素与人类肝癌的认识正在逐步深入。但尚需进行更为广泛深入的调查研究。

表31-2 黄曲霉毒素摄入量与原发十性十肝癌发病率

预防黄曲霉毒素危害人类健康的主要措施是防止食品受黄曲霉菌及其毒素的污染，并尽量减少人类随同食品摄入毒素的可能十性十。为此，根本问题是加强对食品的防霉，其次为去毒，并应执行国家标准。我国食品中黄曲霉毒素B₁允许量标准（国家标准GB2761-81）规定如下：

玉米、花生仁、花生油 不得超过20μg·kg^-1

玉米及花生仁制品（按原料折算）不得超过20μg·kg^-1

大米、其他食用油 不得超过10μg·kg^-1

其它粮食、豆类、发酵食品 不得超过5μg·kg^-1

婴儿代十乳十食品不得检出

其他食品可以对照以下标准执行。

除黄曲霉毒素外，还有些霉菌毒素也能诱发动物肿瘤，如杂色曲霉毒素、展青霉毒素、黄天十精十、环氯素以及镰刀菌毒素等。

31.2.2　亚硝基化合物

N-亚硝基化合物是一大类有致癌十性十的物质。其中研究较多的亚硝胺。除此这外，尚有亚硝酰胺、亚硝基脲、亚硝脒以及环状亚硝胺等。

在十九世纪六十年代就知道N-亚硝基化合物为毒十性十物质。但直到1954年发现二甲基亚硝胺使人发生肝硬变，随即于1956年发现它是大鼠的强致癌物。从这以后才广泛地进行研究。已研究的100多种N-亚硝基化合物中，约80%以上有致癌十性十。但其致癌强度可相差约一千倍，如二乙基亚硝胺平均诱癌量约0.0006mol·kg^-1体重，而二乙醇亚硝胺为1mol·kg^-1体重。一次给与大剂量或长期多次小剂量皆可诱发出肿瘤。N-亚硝基化合物所诱发的肿瘤多有明显的器官亲和十性十。有的亚硝胺多各市县发肝癌。另外的亚硝胺多诱发食管癌。此种器官亲和十性十和给药途径无关。亚硝酰胺和亚硝脒主要与消化道肿瘤有关，但涂抹皮肤也可诱发皮肤肿瘤，皮下注射可诱发皮下肉瘤。以亚硝基化合物总体来言，它可以诱发出大鼠、小鼠及地鼠的所有器官及组织的肿瘤。现已证明诱发肿瘤以肝、食管、胃等器官为主，但也可诱发脑、大小肠、皮肤、前胃、腺胃、肾、咽喉、肺、鼻腔、胰、血液、淋巴、周围神经、脊髓、肌肉、舌、膀十胱等肿瘤。后来又证实可使十乳十腺、骨胳、心脏、生十殖系统等诱发肿瘤。除了用啮齿类动物做诱癌实验，还曾用鱼类、鸟类、貂、兔、猪、狗、荷兰猪、猬、蝾螈、蛙及猴做实验。所有被试动物设有一种对亚硝基化合物的致癌十性十有抗力。N-亚硝基化合物对诱癌的靶器官与摄入作径无关，一般将诱癌物混入饲料或饮水中即可诱发出肿瘤。同一化合物在不同动物可能诱发不同的肿瘤，如N-亚硝基吗啉可诱发大鼠肝及鼻甲肿瘤，而小鼠只为肝肿瘤，而地鼠则为气管肿瘤。测定了几种亚硝胺的诱癌作用，显示了剂量反应关系。剂量愈大则肿瘤发生愈高，癌前病变亦多，而存活时间短。某些种亚硝胺如给药途径不同，所诱发动物的肿瘤部位亦可以不同。亚硝基化合物对器官的亲和十性十与结构有关。

亚硝基化合物可通过实验动物胎十盘而使子代受损伤。一般在妊十娠初期可使胎儿中毒死亡，在中期给毒可使胎儿发生畸形，在妊十娠后期给毒可使子代发生肿瘤。亚硝基化合物还可通过十乳十汁使子代患肿瘤。

最近有报告乙醇能促进某些亚硝胺的致癌作用。

目前尚未发现人的肿瘤和亚硝基化合物直接有关的可靠证据。但一些作者怀疑亚硝胺是人类肿瘤病因的重要方面：

（1）人类食物及其他环境中有亚硝基化合物及其前体存在，人类能摄入这些物质；

（2）人血液中曾查出微量亚硝胺；

（3）人胃内可合成亚硝基化合物，并已在胃液内发现过；感染的膀十胱内查出过亚硝胺；

（4）没有任何一种动物对亚硝基化合物的诱癌十性十有抗力，包括灵长类动物及对其他化学致癌物不够敏十感的家兔及豚鼠。

（5）人肝的体外代谢实验证实，人肝与其他动物肝脏对亚硝基化合物代谢类似；

（6）人类亚硝胺中毒（如二甲基亚硝胺）与动物中毒类似；

（7）有的胃癌高发区，饮水或土壤中含硝酸盐量高。

有关亚硝基化合物致癌机理也有不少研究及学说，但到目前为止，尚在探索阶段，并无统一及成熟的看法。

亚硝基化合物除了通过胎十盘可导致子代发生肿瘤外，还可诱发胎儿畸形。研究较多的是亚硝酰胺中甲基及乙基亚硝基脲，可使胎儿发生神经系统等畸形，亚硝胺类如在妊十娠适宜时期给毒，也可使子代发生畸形。

有些亚硝基化合物是有毒十性十作用的，但因其具体的化学结构不同，而毒十性十大小不同。最主要是造成肝脏损伤，可有出十血及坏死，胆管增生，纤维化等。还有肾、肺、十睾十丸、胃等部位的损伤。

肉类、鱼类、酒类及发酵食品中亚硝基化合物较为重要。肉制品如用硝酸盐或亚硝酸盐做添加剂，则多能测出亚硝基化合物，一般其量多在5μg·kg^-1以下，个别香肠类制品可高达4520μg·kg^-1。

鱼类食品，尤其是盐腌干鱼中也含有亚硝基化合物，尤其是粗盐腌或用硝酸盐或亚硝酸盐做保存剂的。

发酵食品中酱油、醋、白酒、啤酒、酸菜等都可查出亚硝基化合物。除啤酒及酸菜外，一般含量皆在5mg·kg^-1以下。啤酒中亚硝基化合物主要来自麦芽。

如给禽畜的饲料中含有二甲基亚硝胺，则其蛋、十奶十、肉内可查有亚硝胺，其量及持续时间，依所给剂量而异。

一般情况下，由于食品、水和空气中亚硝基化合物浓度不高，机体内可合成亚硝基化合物，人血、尿内发现过亚硝胺，而食品及水中硝酸盐易转变成亚硝酸盐，一些食品中又富含胺类。所以，一些学者认为内源十性十合成亚硝基化合物可能更重要。

新鲜蔬菜含很少亚硝酸盐，而蔬菜如在室十温十下存放，则由细菌及酶的作用由硝酸盐还原为亚硝酸盐。含大量硝酸盐的蔬菜有甜菜、菠菜、芹菜、大白菜、洋白菜、萝卜、菜花、生菜等。蔬菜中硝酸盐含量与品种、土壤中硝酸盐量、施用氮肥情况等有关。

从唾液腺管收集的唾液中并无亚硝酸盐，只有硝酸盐。但经口腔中细菌及酶的作用，使唾液中硝酸盐还原为亚硝酸盐。唾液及血液中硝酸盐量因个体及膳食种类而不同，一般由蔬菜中摄入大量硝酸盐后，经2～4h，唾液中硝酸盐及亚硝酸盐量达高十峰，最高量能达几百mg·L^-1。

一般新鲜食品中胺类亦较低，但如蛋白质分解成为氨基酸后，再脱羰基即形成相应的胺类，海鱼中含三甲胺、二甲胺较多。我国发酵食品以及鲐鱼等含胺类较高。

经研究发现，一些物质能够阻止亚硝基化合物的合成。其中最有效的是维生素C，当其分子浓度2倍于亚硝酸盐时，可完全阻断。在机体内及食品中皆能阻断，其相理认为是竞争亚硝酸盐离子的作用，其他有些种竞争作用的还有维生素E，谷胱甘肽以及脯氨酸。脯氨酸形成的化合物对人无致癌十性十。最近发现我国特产野果猕猴桃及大蒜中含有新的阻断亚硝胺形成的物质。

预防及减少亚硝基化合物危害的措施有：

（1）制定食品中硝酸盐、亚硝酸盐使用量及残留量标准。我国规定只能在肉类罐头及肉类制品中使用。硝酸钠最大使用量为0.5g·kg^-1，亚硝酸钠为0.15g·kg^-1。残留量以亚硝酸钠计，肉类罐头不得超过0.05g·kg^-1，肉制品为0.03g·kg^-1。

（2）易腐的含蛋白质丰富的肉类、鱼类、贝壳类、含硝酸盐较多的蔬菜，尽量低十温十贮存以减少胺类及亚硝酸盐摄入量，培育含硝酸盐少的优良蔬菜品种。

（3）啤酒所用麦芽烘烤时，豆类食品干燥时，尽量用间接加热以减少亚硝胺形成。

（4）多食用维生素C、E以及新鲜野果等，以阻断体内亚硝基化合物形成。少食用腌菜、酸菜。

（5）十胡十椒，辣椒等香料与盐等分开包装，以减少加工肉类亚硝基化合物的量。

（6）曝晒粮食及饮水，使已形成的亚硝基化合物光解破坏，并减少细菌及霉类，以避免它们促进亚硝基化合物合成的作用。

（7）农作物使用钼肥可增产，并可减少作物中硝酸盐聚集。

（8）注意口腔卫生，减少唾液中亚硝酸盐等。

31.2.3　蕨类（羊齿植物）

一些报告指出，如饲料中含蕨类较多，则牛产生膀十胱癌，大鼠膀十胱癌和小肠腺癌，豚鼠膀十胱肿瘤，小鼠肺腺瘤、鹌鹑小肠腺癌等。有的还可能有胃及组织内皮系统肿瘤等。近年来土耳其及巴西家畜食道和胃肿瘤发病率高，归因于蕨类中诱癌物质。

日本胃癌发病率高，曾有人认为与日本人喜吃蕨类有关，但流行病学调查未能证实。

蕨类对人类危害，可能因直接食用蕨类，也可能是间接的；十奶十牛如食蕨类其十奶十汁中含有毒十性十物质。通过十奶十及十奶十制品带给人类健康危害更大。

世界上现有蕨类共约12000种。我国蕨类约有2600余种。其中许多为药用植物、还有一些食用蔬菜，有的即称为菜蕨。南方一些地区食用较多。

31.2.4　槟榔

我国云南、广西、广东部分地区居民有嚼槟十习十惯。

国外调查报告指出，嚼槟榔十习十惯与口腔、喉、食道和胃肿瘤发生有关。一般印度人主要是女十性十有嚼槟榔的十习十惯较多，在这种人群中调查女十性十上消化道肿瘤发病率高于男十性十。如印度女十性十口腔肿瘤发病率为8.1/10万·年，男十性十为4.4；胃肿瘤女十性十为30.0/10万·年，男十性十为22.1；食管肿瘤女十性十为12.9/10万·年，男十性十为55，整个上消化道肿瘤（舌、口腔、喉、食管及胃）女十性十56.1/10万·年，男十性十34.5；而同十居此地无嚼槟榔十习十惯的英国人中，女十性十消化道肿瘤为17.1/10万·年，男十性十为34.6。由此可见英国男十性十及印度人男十性十上消化道肿瘤发病率基本相同，而女十性十相比，则相差较多。故认为嚼槟榔十习十惯可能与上消化道肿瘤发生有关。

31.2.5　酒十精十性十饮料

一些国家的流行病学调查结果认为饮酒能增加某些癌症的危险十性十。如饮酒又吸烟则可产生协同作用，增加口腔、喉、食管和呼吸道肿瘤的危险十性十。

1951年吴英恺等报告协和医院的食管及胃贲门癌共17　2例。病例中约50　%经常或每周饮几次白酒，饮酒时间多在5年以上，偶尔饮酒或饮酒少于5年者未包括在内。同时询问其他病的病人只有12　%有这种饮酒十习十惯。差异有显着十性十。因此，作者认为饮酒十习十惯可能是病因。

日本人Segi等对嗜酒和胃癌的关系在农村和城市做了调研，项目包括既往和现在的饮酒十习十惯，饮酒种类，饮酒量。调查结果，饮酒量较大，十习十惯于每晚饮“米酒”（含酒十精十15～16%）量在200～500ml的，其胃癌发生率较对照高（P＜0.01,0.001）。平山分析日本胃癌死亡率与烧酒摄入量呈正相关。1979年日本流行病学调查，食管癌、直十肠癌、前十列十腺癌与饮酒量之间在男十性十中有相关关系，而女十性十中未发现此关系。

饮酒与癌有关，是酒十精十本身还是酒中含有已知的致癌物？如威士忌酒中可含有痕迹量的致癌多环芳烃（苯并（a）芘，苯并（a）蒽和）。酒还可由石棉滤过而使石棉进入酒中，石棉也是人类的致癌物。

根据西德作者1980年报告，分析欧洲几个国家的各种啤酒215个样品，其中66%（141个样品）含有二甲基亚硝胺，最高含量为66μg·kg^-1，平均含量为2.5μg·kg^-1。一些国家已提出麦芽及啤酒中二甲基亚硝胺的最高允许量建议及标准，见下表31-3。

表31-3 麦芽及啤酒中二甲基亚硝胺最高允许量（μg·kg^-1）

我国的啤酒中也检出有二甲基亚硝胺等亚硝基化合物，似亦应制定相应标准。

饮酒者常易造成肝硬化，而肝癌患者中相当比例合并肝硬化。因此，有的学者认为慢十性十酒十精十中毒先导致肝硬化，再发展成为肝癌。

长期慢十性十酒十精十中毒者常合并营养不十良，而在维生素A、B、C锌、铁、抗脂肪肝物质（维生素B₁₂、蛋氨酸、胆碱、叶酸）及维生素B₂等营养素不足的人群中，一些肿瘤多发，所以饮酒造成营养不十良也可能是诱发肿瘤的原因。

总之，预防癌瘤应避免经常饮酒，尤其是酗酒，酗酒有百弊而无一利。

31.2.6　含肼类的蘑菇

二孢蘑菇或称双孢蘑菇、洋蘑菇，光滑，菌肉厚，菌十柄十长4.5～9cm。国内普遍栽培，分布极广。味道鲜美，干粉中蛋白质含量高达42%，还含维生素B₁、B₂、PP等。此种蘑菇在北美、欧洲等地也普遍栽培，吃的人也较多。

二孢蘑菇中含有肼类衍生物，为鲜重的0.04%。此蘑菇本身又含有酶可使肼类衍生物水解，水解的肼类能诱发小鼠的肺癌和血管癌。

鹿花菌，又称假羊肚菌。菌盖外翻，呈不规则马鞍形，有时作亚球形，平坦或起伏不平，红褐色到黑褐色。十柄十长6～8cm，带白色或黄色。

有的人吃鹿花菌后可中毒，有的可致死。鹿花菌中含有11种肼类衍生物，最高含量为44.9mg·kg^-1，最低为0.14mg·kg^-1，总量为62.1mg·kg^-1。这些肼类衍生物在酸十性十条件下，模拟人胃的条件下水解成肼类。给小鼠口服肼类衍生物后，其胃中有甲基肼。三种肼类即甲基肼、甲基甲酿酰肼和乙酰甲基甲酰肼经动物实验证明有致癌十性十，可使小鼠发生、肺、肝、血管、前胃、胆囊及胆管肿瘤，可使发鼠的肝、盲肠、胆囊及胆管发生肿瘤。

但有人曾的报道有的蘑菇有抗癌物质，但到目前为止均缺乏人群的流行病学调查报告。因此，蘑菇对人类肿瘤的关系。尚难下肯定结论。

除上述已提到的自然致癌物外，还有吡咯啶生物碱等也是食品中自然致癌物。另有些关于咖啡、植物激素、硫脲、丹宁酸、香豆素等诱发实验动物肿瘤的报告，由于研究很不深入，资料又少，或有明显的不同意见，此外就不作介绍。