刘毅字仲雄，东莱掖人。汉城陽景王刘章的后代。父亲刘喈，是丞相掾属。刘毅幼年孝顺父母，少年即有清刚之节。然而好品评人物，王公贵人看到他也有几分惧怕。侨居在平陽，太守杜恕请他做功曹，上任后淘汰郡吏百余人，三魏一代的人都称赞他，说道：“但闻刘功曹，不闻杜府君。”
魏末，刘毅被本郡推举为孝廉，征召为司隶都官从事，京都秩序肃然。刘毅将弹劾河南尹，司隶不同意，说：“捉兽的犬，鼷鼠在它背上爬。”刘毅说：“既能捉兽，又能杀鼠，这犬有什么不好！”将信符扔掉就走了。同郡王基向公府推荐说：“刘毅为人方正刚直，独立不群，言不苟合，行不苟容。往日在平陽任职，为郡守得力助手，在朝中正色行一事，守纲纪而遵绳墨，朱紫分明，郑、卫之一声不杂于正音，孝悌之名著于乡里，忠贞之心见于三魏。昔日孙陽得骐骥于吴坂，秦穆公拔百里奚于商旅。刘毅未遇知己，无由自荐。以前已口头告知，今再谨为申请。”太常郑袤举刘毅为博士，文帝司马昭召为丞相掾，托疾推辞，多年不就职。当时有人说刘毅忠于魏氏，文帝认为其观望两端而发怒，将加以重罪，刘毅害怕，应一召就职，转为主簿。
晋武帝受禅让即帝位，刘毅为尚书郎、驸马都尉，迁为散骑常侍、国子祭酒。武帝认为刘毅忠贞正直，使他掌谏官。后转为城门校尉，迁为太仆，又拜为尚书，因案件牵连免官，咸宁初年(275)，复任散骑常侍、博士祭酒。转为司隶校尉，纠正豪门贵族的不规行为，京师秩序肃然。郡守县令闻风到司部投印绶自首者很多，时人将刘毅比作诸葛丰、盖宽饶。皇太子上朝大张鼓乐准备进东掖门，刘毅以为是对皇帝不敬，阻止于门外，上奏弹劾太子太保太傅以下官员。皇帝下诏赦免，太子才得入朝。
武帝曾在南郊祭天，祭礼毕，喟然感叹，问刘毅说：“卿以为朕可以和汉代哪个皇帝相比？”刘毅回答说：“可与桓帝灵帝相比。”武帝说：“我虽不及古人之德，尚能克己为政。又平定东吴，统一天下，比作桓灵，是否贬抑过甚。”刘毅回答说：“桓灵卖官，钱入官库；陛下卖官，钱入私门，由此说来，还是不如桓灵。”武帝大笑说：“桓灵之世，听不到这些话，今天有直臣，所以和桓灵是不同的。”散骑常侍邹湛进言说：“世人谈论以陛下比汉文帝，人心还多有不同者。昔冯唐答汉文帝，说文帝不能用廉颇李牧之类的大将，而文帝发怒，今刘毅直言冒犯而陛下欢一愉，以此相比，陛下圣德超过文帝了。”武帝说：“我平定天下而不封禅，焚烧雉头裘，行布衣之礼，卿当时不加评论，今天为这个小事，为何这样褒扬过甚？”邹湛说：“臣闻猛兽在田野，凡人都能持矛戈出而击之。蜂蝎刺于怀袖，勇夫也会为之惊骇，这是因为出于意外的缘故。君臣有天然的尊卑之别，言语自然有逆顺之差。刘毅开始说那些话，臣等莫不惊骇变色，陛下发举世罕有之言，出于常人思虑之外，臣等喜庆赞扬，不也是适宜的吗？”
任司隶校尉六年，迁为尚书左仆射。当时龙出现于武库井中，武帝亲往观看，面有喜色。百官准备庆贺，刘毅独上表说：“昔日龙降落在郑国的时门之外，而子产不贺，夏时龙降落在宫庭之前，涎沫流而不止，卜者收藏其涎水，到周幽王时才发生了褒姒之祸。《易经》上说：‘卦象为潜龙，则不可施事，因为陽在下。’根据旧典，无贺龙的礼制。”皇帝下诏回答说：“德政尚未完备，实在不能应吉祥之兆。看了奏文，心中有所惊惧，关于庆贺之事，应详细依照旧典规定，有什么举措及时告知。”尚书郎刘汉等议论说：“发现的龙是苍色，杂有白纹，应是表示大晋应偃武修文。而刘毅却引衰世的妖异现象，用来怀疑今日的吉祥之物。又以龙在井中为潜，这种解释也不恰当。潜的意思是隐而不见。今龙体纹彩鲜艳灿烂，形状可睹，就不是潜了。刘毅应追究论罪。”皇帝下诏不同意。后发现陰气散而复合，刘毅上言说：“必有结一党一营私，一奸一诈侍君之臣，当杀而未杀的缘故。”
刘毅以为魏立九品制度，是权宜之计，并没有选拔一出人才，而有八种弊端，上疏请求改正(疏原文略)。疏递上后，皇帝下诏解答。后来司空卫馞共同上表提出应省除九品制，恢复古代乡里推荐选拔制度。武帝终于没有实行。
刘毅日夜一操一劳公事，有时坐而待旦，发言议论中肯正直，无所曲私，为朝野仰慕的榜样。曾经在散斋时发疾，他的妻子去省视，刘毅便请求加罪于妻子而解斋。妻子有过错，立即槌杖加身，刘毅就是这样不徇私情。然而正因为如此峭直，不能至宰辅之位。武帝因刘毅清贫，赐钱三十万，每日供给米肉。七十岁时，告老辞官。过了很久，武帝才答应，以光禄大夫职衔回府第，门前设置阻拦行人的行马。又赐钱百万。
后来司徒推举刘毅为青州大中正，尚书以为刘毅已经悬车卸任，不应再以琐事相劳。陈留相乐安人孙尹上表说：“按礼制，卑下者执劳务，尊贵者处安逸，是顺理成章的。司徒魏舒、司隶校尉严询与刘毅年纪相近，以往同为散骑常侍，后分授内外职，经历出处都一致。今严询管四十万户的州，兼督察百官总摄机要的重职，魏舒所统辖的也是人多地广之区，兼掌九品之事，权衡十六州议论，主事者不以为事务繁重。让刘毅管一州事，便说不应以琐事相劳，这是否对刘毅太优厚，对严询、魏舒太苛刻呢？若以为从前答应他卸职，就不应该再授职位，原光禄大夫郑袤又做了司空就是例子。能知人就是圣哲，帝王是不易做到的。一个人本可委以宰辅之任，而却不可让他咨询人品之事，臣私下以为不妥，昔郑武公年过八十，入京作周司徒，那么过了七十岁的人，也必有可用之处。刘毅以前为司隶，执法公正，无所曲私，当朝臣僚，多有被弹劾者。俗语说：‘受尧之诛，不能称尧。’直臣无私一党一，古今都是如此。所以汉代的汲黯死于淮陰，董仲舒才做到诸侯国相。而刘毅独遇圣明之君，为亲近之臣，当世之士都引以为荣。刘毅虽有偏身风疾，而神志清醒，耳聪目明，一个州的品第之事，不足以劳其思虑。刘毅疾恨邪恶之心有些偏激，主事的人必然怀疑他的议论会伤一些人，所以提高优厚之礼，而罢去用事之权，这实际上是将刘毅搁置起来，使他再不能参与人才评议之事。我们州有高德的只有刘毅，舍刘毅不用，就会使评议之事优劣倒错。”
于是青州籍二品以上官光禄勋石鉴等，共同上奏说：“陈留相孙尹所上表及与臣等写的信附在下面。青州处于东海与泰山之间，有齐鲁之风，人俗务本，有敦厚谦让之德，今日虽不及于古，然遗训尚存，因而人伦规范，仍为有识之士民所遵守。前受司徒符信，当参举州大中正。众人都以为光禄大夫刘毅，孝心纯素，乡闾著称，忠诚正直，竭力事上，做官不以为荣，只求尽节。正身循道，崇公忘私，行为高尚，深明大义，出仕辞官，同出一心。故能使义士崇其风范，州闾乐于为伍。虽年老有偏身风疾，而一精一神健爽，实为我青州人心所系。若以刘毅为典范，可以不言而民信，高风所至，清浊分明，符合一州人民共同愿望。我们认为礼贤尚德是教化的准则，也关系到王制兴衰，道路的开闭，而士人所归，人伦是其大本。臣等虚弱无能，以前的奏议未被用，今继孙尹上书之意，论列上奏。按孙尹所坚持的意见，不只是惋惜刘一人的名声，也是普遍论述朝政得失的大准则。孙尹之言当否，应赐评议。”
由于石鉴等人的奏议，刘毅被任为州都，鉴定士人品流，清浊区别，其所弹劾贬斥，自亲贵者始。太康六年(285)死，武帝手抚几案吃惊地说：“失去一个名臣，不能活着做三公了。”即追赠为仪同三司，派使者监护丧事。羽林左监北海人王宫上疏说：“宫中出诏以为刘毅终身忠正，追赠台司之位，这真是圣朝考核刘毅卓著功勋的美事。据臣考查，谥是一个人生前行动的遗迹，号是一个人功绩的标志。今刘毅功德并立，而有号无谥不符谥号的体例。臣私下以《春秋》之事考证，谥法以行为为主，与爵位无关。然而汉魏相承，没有列侯爵位，虽有高行，死后也不加谥号，致使三公贤臣，不如野战之将，铭刻功绩大为悬殊。臣愿圣朝追《春秋》之古制，改变以爵位加谥的旧限制，使功绩品行不被掩没，则今世贤臣莫不依赖。若以为废除旧制不能仓促行一事，则刘毅忠贞报国，虽未攻城略地，论德进爵，也可进入列侯，臣想到行甫请周的义例，谨陈列刘毅功绩品行如上。”武帝拿出王宫的表，让尚书、仆射等八座大臣议论此事，多数同意王宫的意见。奏书被压下没有批复。刘毅有二子：刘暾、刘总。