张居正是明朝最有权力、最具影响的内阁首辅。他协助十岁的小皇帝推行改革，把衰败、混乱的明王朝治理得国富民安，他是小皇帝不可一日或缺的靠山，是“起衰振隳”的“救时宰相”。他的赫赫功绩，堪与商鞅、王安石并立，而被称为我国封建社会初期、中期与后期最具盛名的三大改革家。然而，究竟是什么原因使得神宗翻手为云、覆手为雨，对死去不久的张居正下如此毒手呢？历史学家分析，其主要原因有三。
其一，这是君臣之间十年积怨的总清算。在封建王朝里，君权和相权是一对相依相克的矛盾。君权过于弱小时，需要强大的相权来支撑;而过于强大的相权，则会矮化皇室，遭到帝王的忌恨。张居正开始辅佐神宗时，小皇帝年仅十岁，为了稳定政权，神宗母子都对张居正有所倚赖，尊重备至，言听计从。但是，这位元辅对小皇帝管束过严，干涉过多，在他幼小的心灵里，已经开始了由亲近、尊重向着畏惧、厌恶的方向转变。这一点，过于自信的张先生并没有察觉。
张居正以严师对待学生的态度对待小皇帝，每天布置功课，如果小皇帝没有认真背诵或领会，就会遭到严厉的斥责。有一次，小万历读《论语·乡党》时，把“色勃如也”读成了“色背如也”。张居正当着众大臣的面，厉声吆喝，吓得小皇帝连忙低头纠正。平时，如果小皇帝背着张居正做了越制出轨的事，冯保就会吓唬他：“让张先生知道了，看你怎么办？”小皇帝听了，很快就会收敛自己。但是，小皇帝逐渐长大了，成人了，开始懂得了皇上的权威和分量了。而张居正仍然把持朝政，作威作福，甚至对他的宫闱生活也说三道四，这使得神宗对张居正的态度向着仇恨方向迅速逆转。
权高震主，是为臣之大忌;张先生却是自鸣自得，浑然不觉。岂知，他所揽之权，就是神宗之皇权;张居正的高大显赫，就反衬出神宗的卑微猥琐;群臣对张居正的恭维，就是对皇上的蔑视。是可忍，孰不可忍？成长起来的神宗必然要扳倒张居正，夺回皇权，一消这十年的积愤。即使张居正不死，这场君权和相权的斗争也将在短期爆发。而在封建社会里，权力的天平总是向着君权倾斜，因此，张居正的覆灭和被清算是必然的。其二，这是走出张居正阴影，一展帝王雄威的大决策。张居正死了，走了，埋了;神宗皇帝就可以乾坤独断，一展帝王雄威了。这就是神宗皇帝充分展示他的大度，极尽哀荣地礼送张居正归山的根本原因。
但是神宗皇帝没有料到，张居正虽然走了，却是阴魂不散，自己仍然生活在他的阴影之中。每有诏令，群臣就会观望、比较，假如张先生在，将会怎样决策;每有行事，神宗皇帝也会自我掂量，假如张先生在，将会怎样评判。张先生的阴影仍然高高地悬立在朝堂之上，俯视着神宗，使他自卑，自疑，猥琐，狼狈不堪。他的自尊心、虚荣心受到极大的创伤，与此同时，他的逆反心理、仇恨心理也开始极度膨胀。他愤慨，激昂，烈火中烧，不能自已，就像咆哮在火山之下的岩浆，必欲冲破压顶的山石，一吐胸中之块垒而后快。最初，他用温和的手段割舍他的“大伴”，他感受到了一种无羁无绊的轻松，独来独往的愉悦，以及隐秘于心灵深处的邪恶的复仇的快感。这使他惊奇，震动，也受到启发和诱惑。于是，他决心粉碎这座高立于庙堂之上的偶像，搬掉压抑在他心灵之中的块垒，扫荡笼罩在他头顶之上的阴影。这是一个大决策，大决战！战斗必然成功，唯如此他才可以真正成为屹立于万民之上、天马行空、受到万民仰望的皇帝了！哈，痛快！有了这样的思维，张先生的形象能不被撕裂、不被践踏吗？其三，神宗的贪财好利，也推动了清算的进程。
《明史纪事本末》中记叙了明神宗查抄张居正荆州老宅之前与皇太后的一段对话。这一年，神宗的同母弟潞王已年满十六岁，该议婚了，可操办婚礼的银子还有一多半没有着落，慈圣皇太后一想到此事，就感到烦心。神宗听了，满不在乎地说：“这事您别着急，我有办法！现在朝中的这些官儿们都无耻极了，他们一定是看冯公公、张太师权大，把好多钱财珠宝都作为礼物存放在这两家了。”太后听了，心里有了些把握，跃跃欲试地说：“假使查抄他们的家，这些钱财就都到手了吗？”“这个冯保诡计多端，那些钱财恐怕都悄悄地转移了。”正好这时候，云南道御史羊可立上了一道“已故大学士张居正隐占废辽府第田，乞严行查勘”的疏奏，已废辽王次妃王氏也奏称辽王府“金宝万计，悉入居正府”。都说得有根有据。再加上冯保抄家，所得巨万，这位贪财好利的皇帝能不动心吗？至此，张居正家厄运难逃。
此外，张居正一人独大，后继无人，也是他败亡得那样迅速、那样彻底的一个原因。他刚愎自用，偏信偏听，喜欢阿谀奉承之徒，打击直言敢谏之士。到万历皇帝决心向他清算的时候，大家一呼百诺，奋勇争先。没有人敢替他说话，替他伸冤。相反，那些受他提拔、被他重用的新政人物，反倒成了反张居正的急先锋。张居正厉行的改革，也就因此而寿终正寝了。具有讽刺意义的是，当初大骂张居正是禽兽，被廷杖致残的邹元标，竟然拖着一条瘸腿，为张居正的昭雪奔走呼号，试图召回失去的新政。然而，无可奈何花落去，这座经历了两百年风雨的古老的帝国大厦，终于在六十年后，被历史的巨浪冲击得土崩瓦解！